Капеллу построили в 1473–1481 годах по заказу Сикста IV, который вошел в историю как папа римский не только покровительствовавший искусству и науке, но и использовавший всю свою власть в интересах только своего обширного семейства. При нем высокие церковные должности и продвижение по светской карьерной лестнице получили практически все его родственники, а его племянник Джулиано делла Ровере стал в 1503 году папой Юлией II.
Как бы там ни было, но при Сиксте IV на месте «Великой капеллы» в Апостольском дворце, официальной резиденции пап римских, построили Сикстинскую капеллу. До этого в «Великой капелле» в Средние века собирались около 200 кардиналов, формировавших папский двор. Так как во время своего правления Сикст IV нажил достаточно врагов, в числе которых были Медичи и османский султан Мехмед II, то он решил укрепить это важное место совещаний с кардиналами. Проект новой капеллы создал Баччо Понтелли, а постройка велась под руководством Джорде де Дольчи. Новая Капелла представляла собой прямоугольное здание длиной 40,5 м, шириной 14 м и высотой 20 м.
Новую капеллу решено было украсить настенными росписям. В разные годы их выполняли выдающиеся мастера Возрождения и лучшие художники Италии, в том числе Сандро Боттичелли, Микеланджело Буонарроти, Пьетро Перуджино, Доменико Гирландайо, Козимо Росселли, Лука Синьорелли, а также их ученики и помощники.
Всего Капеллу украшало 16 огромных фресок, из которых до наших дней дошло только 12. Шесть из них изображают истории Христа, а остальные шесть — истории Моисея. В 1980-х–1990-х года процесс реставрации фресок встретил резкую критику искусствоведов и историков. Оказалось, что после реставрации со многих изображений пропали значимые нюансы — детали портретов, тени, отделка объектов черным и др.
С 1492 года в Сикстинской капелле начали проводить конклавы, на которых кардиналы избирали папу римского. В наши дни в этом музее искусства Возрождения также продолжают проводить конклавы, в то же время капелла после своего создания была и остается личной часовней папы римского.
