Согласно мнению историков, Сандро Боттичелли нарисовал картину в 1486 году для семьи Медичи, которая владела виллой Кастелло под Флоренцией. Скорее всего, заказчиком картины стал двоюродный брат герцога Флоренции Лоренцо ди Пьерфранческо Медичи.
Принято считать, что моделью для картины стала Симонетта Веспуччи, возлюбленная младшего брата правителя Флоренции Лоренцо Медичи Джулиано. Она считалась первой красавицей в свое время, за что получила прозвище Несравненная. Ее изображение можно увидеть не только на картине «Рождение Венеры», но и на картине «Смерть Прокриды» художника Пьеро ди Козимо.
Картина «Рождение Венеры» описывает античный миф рождения богини любви из морской пены. Слева на картине изображен западный ветер Зефир, который своим дыханием приносит на землю весну и подгоняет раковину, где изображена Венера. Зефира обнимает его возлюбленная Хлорида, а на берегу богиню встречает одна из граций. Но, по сведениям историков, Боттичелли не мог настолько детально знать античную мифологию, так как в то время у художника и его современников попросту не было доступа к оригинальным римским и греческим текстам. Предположительно, Боттичелли узнал об этом мифе от философа Марсилио Фичино или от поэта Анжело Полициано, который в своем произведении «Джостра» детально описал миф рождения Венеры. В позе изображенной Венеры Боттичелли явно видно и влияние классической греческой скульптуры. Именно в такой же позе была изображена скульптура Праксителя «Капитолийская Венера».
Боттичелли использовал при создании этой картины новшества того времени: технику дробления лазурита для получения синей краски, а также принцип нанесения листового золота, которое он использовал для изображения пурпурной накидки Венеры.
