За свою актерскую карьеру Гандольфини снялся более чем в 40 фильмах. Его коллегами по площадке становились Джон Траволта и Сальма Хайек («Одинокие сердца»), Шон Пенн и Джуд Лоу («Вся королевская рать»), Брэд Питт («Мексиканец», «Настоящая любовь»). Он также сыграл русского мафиози в фильме «Скорость падения».
Самую большую известность Гандольфини принесла роль авторитетного главы мафиозного клана Сопрано в одноименном сериале. За эту роль он получил три «Эмми» и один «Золотой Глобус». Сериал «Клан Сопрано» Американская гильдия сценаристов назвала лучшим сериалом в истории. Гильдия киноактеров США наградила Гандольфини премией за лучшую мужскую роль в 2008 году.
Джеймс Гандольфини — американец итальянского происхождения. Он родился в семье куховарки и каменщика. Его кинодебют состоялся в 31 год в фильме «Чужой среди нас». Прославившись, он говорил, что слава уродлива, и что знаменитым ему быть некомфортно. Он всегда помнил о том, что он простой человек из простой семьи.
Джеймс всегда с юмором относился к своей внешности, в одном из интервью он сказал, что с возрастом ему все больше предлагают комедийных ролей потому, что он выглядит, как жаба. Он любил поесть. В сценах, где снимали обед, актер мог есть даже между дублями. Любимой едой Джеймса была пицца с деревенским яйцом и трюфелями.
В роли отца мафиозного клана Джеймсу удалось впервые изобразить гангстера, которому не чужды человеческие слабости. Жестоко убивая врагов, его герой сам подвержен приступам паники. Тони Сопрано — любящий муж и заботливый отец, но в то же время поддерживает несколько любовных связей на стороне.