Санта-Крус — крупнейший из девяти департаментов Боливии; он занимает около трети территории страны и по размерам сравним с Японией. Также Санта-Крус — один из самых богатых департаментов благодаря огромным запасам природного газа и развитому сельскому хозяйству.
До прибытия на континент европейцев территорию нынешнего Санта-Круса населяли кочевые племена индейцев чане (этнической группы в составе араваков). Первыми европейцами, ступившими на эту землю, стали испанцы из губернаторства Новая Андалусия, занимавшего территории, которые сегодня входят в состав Аргентины, Парагвая, Уругвая и Чили.
Первую экспедицию по освоению региона совершил конкистадор Ньюфло де Чавес в 1558 году. Два года спустя он получил от вице-короля разрешение основать здесь новую провинцию и получил титул губернатора, а 26 февраля 1561 года — основал город Санта-Крус-де-ла-Сьерра. Испанская колонизация вызвала негодование местных племен, и в 1568 году они убили де Чавеса в ходе одного из набегов.
Из-за конфликтов с индейцами город несколько раз переносили, и окончательно он сформировался лишь в 1622 году. А место, где Санта-Крус был основан изначально, сегодня известно как Санта-Крус-ла-Вьеха («старый Санта-Крус») и имеет статус археологического памятника.
Несмотря на небольшой размер города, он играл важную стратегическую роль, сдерживая участников португальских экспедиций от проникновения вглубь вице-королевства Перу. Поэтому Санта-Крус пользовался значительной автономией и был освобожден от уплаты ряда налогов.
Ситуация изменилась в начале XIX века, когда в ходе Пиренейских войн Испанию захватила Франция и начала насаждать в испанских колониях собственные порядки. В результате административных реформ Санта-Крус потерял свою автономию и влияние, что (в сочетании с революциями в других городах, например, Чукисаке и Кочабамбе) и привело в итоге к восстанию в Санта-Крусе, которое произошло 24 сентября 1810 года.
В ходе восстания группа местных жителей свергла губернатора, а власть в городе перешла к хунте. При этом руководители восстания оставались верными королю Испании, но отказывались подчиняться колониальным властям, которые контролировала Франция. К 1813 году город снова оказался под имперским контролем, но на помощь пришла Аргентина, которая отправила войска для освобождения Санта-Круса.
После этого Санта-Крус еще несколько раз переходил из рук в руки, пока в 1825 году Испания не потерпела поражение в войне и Боливия не провозгласила свою независимость, после чего Санта-Крус стал столицей одного из ее департаментов.
День Санта-Круса, как и другие официальные праздники департаментов, является нерабочим днем только на территории департамента. По случаю праздника по всему Санта-Крусу проходят массовые народные гулянья; главное празднование проходит в столице департамента Санта-Крус-де-ла-Сьерра на площади 24 сентября, получившей свое название в честь революции.