Серхио Осменья-старший родился 9 сентября 1878 года в муниципалитете Себу в одноименной провинции. Оба его родителя были филиппинцами китайского происхождения. Отец Осменьи, дон Антонио Сансон, был богатым землевладельцем и бизнесменом, но поскольку Серхио был незаконнорожденным ребенком, он носил фамилию матери. Отцовство Сансона было достоверно подтверждено лишь в 2023 году при помощи ДНК-теста.
Окончив школу, Осменья поступил в колледж Сан-Хуан-де-Летран в Маниле, где познакомился с будущими революционерами Мануэлем Кесоном, Эмилио Хасинто и Хуаном Сумулонгом. Затем он продолжил обучение в Университете Санто-Томас, где изучал юриспруденцию. Во время учебы Осменья служил в штабе генерала Эмилио Агинальдо и руководил газетой «El Nuevo Día». В 1903 году он сдал экзамен на адвоката.
Когда губернатора Себу Хуана Климако пригласили в 1903 году принять участие в выставке «Покупка Луизианы» (Всемирной выставки в Сент-Луисе), Осменья был назначен исполняющим обязанности губернатора до возвращения Климако из США. Это положило начало его политической карьере.
Осменью выбрали губернатором Себу в 1906 году, а в следующем году он успешно баллотировался в Филиппинскую ассамблею (нижнюю палату национального парламента). Более того, Осменья стал первым спикером ассамблеи. Вместе с Кесоном Осменья основал Националистическую партию, которая выступала за самоуправление Филиппин и противостояла Федералистской партии, возглавляемой политиками из Манилы. В 1922 году Осменья был избран в сенат (верхнюю палата парламента).
В 1933 году Националистическая партия раскололась на фракции Осменьи и Кесона, которые разошлись во взглядах относительно специфики независимости Филиппин от США. Однако перед президентскими выборами 1935 года противоборствующие фракции воссоединились и выдвинули Кесона на пост президента, а Осменью — на пост вице-президента.
Кесон и Осменья победили на выборах и занимали свои посты в течение двух сроков. Во время второго срока они создали и возглавили правительство в изгнании, поскольку страна была оккупирована Японией. Кесон умер от туберкулеза 1 августа 1944 года, и Осменья сменил его на посту президента Филиппин.
Через несколько месяцев после начала своего президентского срока Осменья вернулся на Филиппины, сопровождая освободительные войска генерала Дугласа Макартура. После освобождения Филиппин он руководил реорганизацией правительства и послевоенным восстановлением страны.
Осменья баллотировался на полный срок на президентских выборах 1946 года, но потерпел поражение от сенатора Мануэля Рохаса, представлявшего Либеральную партию, которая отделилась от Националистической партии Осменьи. После поражения Осменья отошел от политики и провел остаток жизни в Себу. Он умер от отека легких в 1961 году в возрасте 83 лет.
В 1990 году день рождения Осменьи был объявлен специальным нерабочим праздником в его родной провинции Себу.