Григорий Палама родился в Констатинополе, в аристократической семье. До начала подвижнической жизни он получил хорошее образование, после ранней смерти своего отца попал под покровительство императора Андроника II и стал жить во дворце.
Ему предстояла успешная карьера, он изучал различные светские науки и философию у видного придворного филолога и богослова Феодора Метохита, которого можно назвать лучшим учителем той эпохи. Согласно житию святого, Григорий Палама был лучшим учеником у своего наставника и особенно интересовался трудами Аристотеля.
Несмотря на блестящие карьерные перспективы, Григорий Палама в возрасте 20 лет удалился на Святую гору Афон, где принял монашеский постриг. После смерти своего наставника Григорий Палама переселился в Лавру святого Афанасия, пробыв там 3 года в качестве регента. Затем он подвизался в скиту Глоссия.
Из-за турецких нападений Григорий Палама вместе с другими монахами в 1325 году покинул Афон. В Фессалониках он принял сан священника, после в окрестностях города Верии основал отшельническую общину. Там он все время посвящал молитвам, за исключением общих богослужений.
В 1331 году Григорий Палама вернулся на гору Афон и там продолжил вести отшельническую жизнь. Затем его избрали на короткий срок игуменом монастыря Эсфигмен, где он вступил в богословский спор с Варлаамом Калабрийским, длившийся в общей сложности 6 лет — с 1335 по 1341 год. Далее противниками Паламы в богословских спорах были Григорий Акиндин и Никифор Григора.
Григорий Палама в конце 1341 года вернулся к затворничеству. В 1342 году было созвано два собора для осуждения Паламы, однако они не дали никаких последствий для святого. Далее он отправился в Ираклию, однако уже через 4 месяца был под стражей доставлен в Констанинополь и затем заключен в монастырь.
В 1344 году Паламу на соборе отлучили от церкви, а в 1347 году его оправдали. И около 1350 года Григорий Палама стал архиепископом Фессалоникийским. Все это время не прекращался его спор с Никифором Григорой, и в 1351 году было созвано два собора, на которых Григору осудили, а Паламу назвали «защитником благочестия».
Умер святитель Григорий в возрасте 61 (63) лет. Был канонизирован в 1368 году.