Хуана Инес де Асбахе-и-Рамирес родилась 12 ноября 1648 года. Она была незаконнорожденным ребенком испанского капитана Педро Мануэля де Асбахе и креолки Исабель Рамирес, поэтому в приходских книгах ее записали как «дочь Церкви».
Хуана воспитывалась в доме дедушки по матери, у которого была обширная библиотека. Уже в возрасте трех лет она умела читать и писать на латыни, к пяти — вести учет доходов и расходов, а к подростковому возрасту Хуана освоила ацтекский язык науатль.
Когда мать запретила ей поступать в университет под видом юноши, Хуана продолжила заниматься самообразованием. Монахиней она решила стать именно для того, чтобы у нее оставалась возможность учиться. В 1667 году она стала послушницей в Ордене босых кармелиток, но его устав оказался для Хуаны слишком суровым, поэтому в 1669 году она присоединилась к Ордену святого Иеронима.
Творческое наследие сестры Хуаны Инес де ла Крус включает стихотворения, пьесы (как драмы, так и комедии), музыкальные произведения в стиле барокко, а также работы на религиозно-философскую тематику. Она не боялась открыто выражать несогласие с известными богословами и протестовать против мизогинии и мужского лицемерия. За привычку не скрывать своих убеждений Хуану называли «десятой музой», «фениксом Америки» и «мексиканским фениксом».