Мустафа Барзани родился в 1903 году в поселке Барзан, в семье лидера одноименного племени, шейха Мухаммеда Барзани. Отец вскоре после рождения Мустафы умер, и будущего героя Иракского Курдистана воспитывали братья.
Барзани учился в медресе в Барзане и Сулеймании, он был лучшим учеником и отличался хорошими познаниями в богословии. А уже с 16-летнего возраста он принимал участие в боевых действиях против англичан и турков: в 1919 году брат послал его возглавить отряд, направленный для поддержки Махмуда Барзанджи.
Как полководец Барзани впервые отличился во время барзанского восстания 1931–1932 гг. Тогда он разгромил иракскую колонну в долине Важи, разбив два батальона, которые были усилены 3 кавалерийскими и полицейскими ротами, а также артиллерийской батареей. Когда восстание было подавлено, он вынужден был эмигрировать в Турцию, но затем сдался и был сослан в Сулейманию.
В 1943 году Барзани бежал из Сулеймании в Иран и там собрал вооруженный отряд, а затем поднял новое восстание в Барзане. Иракское правительство в результате этого восстания и давления со стороны англичан вынуждено было пойти на перемирие с Барзани, пообещав для Барзана автономию.
После того как правительство Ирака не выполнило условий перемирия, в августе 1945 года боевые действия возобновились, теперь уже при поддержке английской авиации и танков. Барзани пришлось уйти из Барзана и он, собрав свое племя, основал Мехабадскую республику в советской зоне оккупации в Иране.
Республика пала в 1946 году, и Барзани с барзанцами оказался в затруднительном положении. В 1947 году Барзани с отрядом добровольцев в 500 человек направился в СССР, а остальные члены племени вернулись в Ирак. В СССР барзанцы попали на территорию Азербайджана, разбив при Маку иранские войска и пройдя через Турцию и Иран.
В Азербайджане Барзани с его бойцами некоторое время помогали. А затем советские власти отправили их в Узбекистан, где прибывшим предложили политическое убежище и временное расселение в сельских районах. Барзани вернулся в Ирак после революции 1958 года, где его встретили как национального героя.
Барзани некоторое время оставался в хороших отношениях с лидером Ирака Абдель-Керимом Касемом, но тот отказался предоставить автономию Курдистану и это привело к силовому подавлению курдского движения. В свою очередь это дало начало Сентябрьскому восстанию 191-1975 гг., которое охватило впоследствии весь Курдистан.
Барзани возглавлял это восстание, хотя и не был его инициатором. Его требования к иракскому правительству заключались в предоставлении Курдистану значительной автономии, а также в отказе от дискриминации курдов. В своей деятельности Барзани получал поддержку Ирана и Израиля, СССР, а также Египта, Сирии и США.
В марте 1970 года Барзани удалось заключить с возглавлявшим тогда Ирак Саддамом Хусейном договор, по которому признавалось право курдов на автономию. Но уже очень скоро Барзани вновь «поссорился» с официальным Багдадом. Несколько раз иракскими властями предпринимались попытки убить его, но они обернулись фиаско.
Барзани в течение всего восстания пользовался поддержкой Ирана, и когда из-за ирано-иракского соглашения в Алжире, подписанного 6 марта 1975 года, он этой поддержки лишился, положение стало безвыходным. И Барзани отдал приказ о прекращении сопротивления, а сам покинул Ирак. 1 марта 1979 года он скончался в США от рака. Эту дату курды Ирака ныне и отмечают как День памяти Мустафы Барзани.