Гуэмес родился 8 февраля 1785 года в зажиточной семье. Получив отличное образование, он в возрасте 23 лет начал военную карьеру и принял участие в обороне Буэнос-Айреса во время британских вторжений в вице-королевство Рио-да-Ла-Плата.
После Майской революции 1810 года, результатом которой стало свержение вице-короля Бальтасара Идальго де Сиснероса, Гуэмес присоединился к армии, сражавшейся с испанскими войсками в Верхнем Перу (современная Боливия). Затем он вернулся в Буэнос-Айрес и принимал участие в осаде Монтевидео.
В 1815 году Гуэмес вернулся в свой родной город Сальту и поднял восстание против лоялистов, задействовав в партизанских атаках местных гаучо. Вскоре его назначили губернатором провинции Сальта.
В последующие годы отряды Гуэмеса принимали активное участие в военных действиях. Перелом в ходе гражданской войны наступил в 1820 году. Губернатор провинции Тукуман договорился с богатыми землевладельцами Сальты, и те помогли ему свергнуть Гуэмеса. Гаучо Гуэмеса удалось отбить Сальту, но 7 июня 1821 года город заняли роялисты.
Гуэмес бежал, но получил выстрел в спину. Он добрался до лагеря, где успел отдать последние приказы своей армии, прежде чем умер 17 июня. Пять дней спустя люди Гуэмеса отбили Сальту у роялистов.
Годовщина смерти Гуэмеса отмечается в Аргентине как государственный праздник в честь его вклада в борьбу за независимость.