Испанцы основали поселение Картахена де Индиас в 1533 году, в разгар поиска сокровищ в Америке. Город служил важнейшим перевалочным пунктом для вывоза сокровищ, награбленных в Америке, в Европу.
Город переживал и хорошие, и плохие времена, но в 1750 году начался период, названный «серебряным веком» города. Строились новые здания, население увеличивалось за счет иммигрантов из других городов, росло экономическое и политическое влияние Картахены. Для испанцев этот город был одним из важнейших портов в Южной Америке.
Более 275 лет Картахена находилась под властью испанцев. Однако с началом национально-освободительной борьбы испанских колоний она провозгласила свою независимость. Произошло это 11 ноября 1811 года.
День независимости Картахены является в Колумбии не региональным праздником, а общегосударственным. Он отмечается на национальном уровне, так как это событие имеет большое значение для истории страны.