Город Куэнка основал исследователь Хиль Рамирес Давалос по приказу вице-короля Перу Андреса де Мендоса 12 апреля 1557 года на месте древнего поселения Томебамба. Свое название Куэнка получил в честь одноименного города в Испании — родного города де Мендоса. Куэнка стал четвертым крупным поселением, основанным в регионе, первыми тремя были Кито, Гуаякиль и Лоха.
На протяжении колониальной эры город Куэнко стремительно развивался. 3 ноября 1820 года он получил независимость и впоследствии стал столицей одной из трех провинций новой республики — провинции Асуай. На данный момент численность населения агломерации города составляет примерно 400 тысяч жителей, в центре города расположено множество исторических строений колониальной эпохи, занесенных в список всемирного наследия ЮНЕСКО.
Годовщина провозглашения независимости города Куэнка отмечается в Эквадоре как государственный праздник наряду с другими важными историческими датами, имеющими большое значение для Эквадора.