Этот день был введен в 2008 году по инициативе Европейской организации по изучению редких болезней (EURORDIS), так как на данный момент лечение многих редких заболеваний является недостаточным, а социальные сети для поддержки жертв редких заболеваний и членов их семей плохо развиты.
Кроме того, к тому моменту уже было установлено много дней, посвященных жертвам отдельных заболеваний (СПИД, рак и т. п.), но не существовала дня, посвященного людям, страдающим от редких заболеваний.
Впервые этот день отмечали 29 февраля 2008 года в многих странах Европы и в Канаде. Такая дата была выбрана потому, что 29 февраля — «редкий день». Кроме того, в 2008 году исполнилось 25 лет с принятия в США «Закона об орфанных препаратах» (орфанные препараты — это лекарственные препараты, которые были разработаны для лечения редких заболеваний).
В этот день проходили шествия и пресс-конференции, целью которых было привлечь внимание общественности к проблеме редких заболеваний, организовывались акции по сбору средств. Также в этот день состоялась открытая сессия Европейского парламента, специально посвященная обсуждению вопросов, связанных с редкими заболеваниями.
В 2009 году День редких заболеваний приобрел статус международного: инициативу поддержали Национальная организация по изучению редких болезней в США (NORD), аналогичные организации в Китае, Австралии, Тайване и Латинской Америке. В 2012 году в организации принимали участие тысячи организаций из разных стран мира.
В невисокосные годы Международный день редких заболеваний отмечается 28 февраля.